Nature：全新致癌机制，相分离驱动异常染色质亚胺，促进癌症发展

癌症的发展与核酸抗原质内在无序区反之亦然（IDR）的遗传间歇性密切无关。各种抗原质（包括核糖体生器物体、肌动抗原调节剂和RNA转化抗原）里的IDR通过液-液与此相反（LLPS）演化成紧密转化器物，阻碍从细胞内器演化成和激发耐受到遗传核糖体的无数生器物反复。

所谓的液-液与此相反（LLPS）是指结合两个不无关遗传突变的反复。该反复发生在细胞内核内，并能够演化成具有各种器物理特特质的反之亦然，这些反之亦然可以有利于癌症，例如急特质肺炎的发生发展。在急特质肺炎里，核孔抗原（NUP98或NUP214）的反复染色体抑止产生了一种间歇性结合体，它总是保留核孔抗原 IDR——苯丙氨酸和乙酰残基（FG）的串联这样一来重复使用数列。然而，IDR如何引致遗传错误调控和发生尚不清楚。

2021年6月23日，北卡罗莱纳学院教堂山分校 Gang Greg Wang 他的团队等 Nature 发表了题为：Phase separation drives aberrant chromatin looping and cancer development 的数据分析论文。

该数据分析证明了与此相反是癌症演化成的马达因素，癌症通过与此相反授予突变以建立亚硝酸盐核糖体生器物体紧密转化器物，这同时减弱了它们的遗传组核酸特质并在转成反复里抑止间歇性图形肌动抗原内部结构的演化成。该数据分析是最早将与此相反与癌症演化成联系出去的数据分析之一。因为在其他恶特质里观察到了近似于的遗传结合，文章里阐明的机制也可以解释其他并不一定的癌症。

NUP98–HOXA9举例来说两个抗原质基序和一个转化数列。为了数据分析NUP98-IDR在肺炎发生里的起着，数据分析他的团队主要使用打碎除了转化数列的NUP98-HOXA9（N-IDRWT/A9）。

他们发现，N-IDRWT/A9对1，6-己二醇（一种可用毁损相-与此相反紧密转化体的化学器物质）处理敏感。纯化的NUP98-IDR（N-IDR）抗原在肾脏演化成液体紧密转化器物。

为了再进一步评估FG重复使用数列对紧密转化器物演化成的浓度反之亦然和多价特质的重要特质，数据分析他的团队制备了包含各不相同数量FG重复使用数列的分拆N-IDR抗原质。他们发现N-IDR举例来说38个或36个FG以浓度反之亦然的方式也重复使用演化成的微粒，那些举例来说27个或11个FG的却不用进行与此相反。表明NUP98–HOXA9里的IDR以价依赖性和浓度依赖性的方式也建立LLPS。

NUP98–HOXA9通过同源内部结构反之亦然与DNA转化，引致肺炎发生反复里的遗传失调。接下来，数据分析他的团队通过肌动抗原免疫沉淀和高通量测序来评估IDR介导的与此相反对NUP98–HOXA9肌动抗原核酸特质的阻碍。

结果纯示， N-IDRWT/A9具有纯着减弱的遗传组占有率，而与无监督聚类下定义的峰值亚类毫无关系。此外，宽而高密度的时是减弱子样峰是N-IDRWT/A9所独有的，并且在发育期和肺炎无关遗传氟化器物。

为了再进一步评估IDR抑止的LLPS在人口为120人体肌动抗原核酸里的起着，他们能用了遗传学和药理学的方法，证明了IDR介导的LLPS在减弱人口为120人核糖体生器物体核酸特质方面的因果起着，特别是在时是减弱子样峰处看到的那些。表明IDR减弱结合体的遗传组转化并且减弱靶遗传激活。

为了试验NUP98–HOXA9通过LLPS演化成肌动抗原循环系统的能力，数据分析他的团队生成了表达N-IDRWT/A9或N-IDRFS/A9细胞内的Hi-C图谱，揭示了DNA循环系统和复制二者之间的高度无关特质。

为了相符N-IDRWT/A9对Hi-C接触振幅的阻碍，他们聚集了N-IDRWT/A9-和N-IDRFS/A9表达细胞内里500个最憎恶的N-IDRWT/A9集中于位点二者之间的起着力计数。结果纯示，N-IDRWT/A9循环系统以完全与CTCF毫无关系的方式也演化成，与与此相反马达机制明确。另外，N-IDRWT/A9特异特质循环系统重新连接减弱子和靶遗传二者之间的连接，支持了结合核糖体生器物体的IDR通过与此相反在时是减弱子样小分子和癌遗传二者之间抑止DNA循环系统的观点。

综上所述，该数据分析发现NUP98–HOXA9里包含的LLPS活特质IDR对肺炎的发生和亚硝酸盐遗传表达程序的激活至关重要。这些效应由IDR的能力介导：1）减弱核糖体生器物体与遗传组小分子的转化；2）有利于减弱子和癌遗传启动子二者之间的长距离循环系统。

该数据分析提供了一个亚硝酸盐突变的原理特质证据，该突变在转成反复里有利于LLPS马达的核糖体生器物体转化和3D肌动抗原分拆。由于含IDR的LLPS活特质分子与广泛的癌症有关，该数据分析阐明的机制也可以解释其他并不一定的癌症。

原始出处：

Ahn， J.H.， Dis， E.S.， Daugird， T.A. et al. Phase separation drives aberrant chromatin looping and cancer development. Nature (2021). https：//doi.org/10.1038/s41586-021-03662-5.